Giandomenico Mesto est un joueur du couloir qui peut aussi bien évoluer au milieu qu’en défense, à droite ou à gauche. Hargneux, Mesto ne lâche rien sur le terrain, sa vitesse lui permet de faire plusieurs aller-retour dans son couloir, cependant son manque de justesse technique le limite beaucoup offensivement.

Pur produit du centre de formation de la Reggina, Giandomenico Mesto y fait ses débuts professionnels, il part ensuite deux années en prêt à la Cremonese et à la Fermana. De retour en Calabre, il fait ses débuts en Serie A en 2002 puis s’imposera comme titulaire et deviendra le capitaine de la Reggina, il est même appelé en Nazionale par Lippi après avoir fréquenté toutes les équipes de jeunes italiennes. Mestofile ensuite à l’Udinese en copropriété, une saison moyenne, un retour dans le Sud avant d’être revendu avec la même formule au Genoa. Là-bas, il jouera régulièrement mais stagne définitivement, il dispute quatre saisons et signe au Napoli en fin de mercato 2012 pour 1,5 Millions d’€ où il fait office de doublure de Maggio.