Arrière droit de métier, il évolue désormais généralement en défense centrale et a même effectué sous Spalletti quelques matchs à gauche.

Panucci est reperé par le club du Genoa FC, qui le recrute à l’âge de dix-sept ans. Un an plus tard il dispute son premier match de Serie A et devient, à même pas vingt ans un excellent défenseur dans le massimo campionato. Preuve en est son acquisition par le grand Milan AC dans l’année qui suit, en 1993. L’explosion de Panucci est totale. Avec le club lombard il enchaîne les matchs de championnat et de coupe d’Europe, raflant tout les trophées et se forgeant ainsi une bonne partie de son palmarès actuel. Il connaît alors ses premières séléctions avec la nazionale, alors entraînée par Sacchi. C’est ce dernier qui sera la cause de son départ du Milan, en 1997.

Panucci s’envole vers un club non moins prestigieux, le Real Madrid. Avec le club merengue Panucci connaît également une belle réussite et gagne sa deuxième Ligue des Champions. Il revient vers l’Inter en 1999, mais ses prestations anonymes le contraignent à un prêt, vers Chelsea. Il jouera également à Monaco où il ne laissera pas un souvenir impérissable.

Alors que la carrière d’Er grinta, comme le surnomment affectueusement les giallorossi, semble sur la pente descendante, un club accepte de lui faire confiance en 2001 (et ne le regrettera pas) : l’AS Roma, qui reste sur un titre de champion d’Italie. Panucci devient rapidement, aux cotés de Totti et autres Emerson, une pièce maîtresse du jeu romain. Défenseur de talent et centreur de choix, il s’impose et joue de plus en plus souvent avec les giallorossi, jusqu’à retrouver une place de titulaire en azzurro, pour des campagnes marquées malheureusement d’échecs.

Panucci, non convoqué pendant l’ère Lippi, reviendra sous Donadoni et deviendra un joueur essentiel de l’Italie jusqu’en 2008 par sa qualité défensive et ses buts, qu’il met également énormément à contribution de la Roma de Spalletti, même en tant que défenseur central, poste qu’il occupe depuis l’arrivée de Cicinho. La fragilité de son coéquipier Juan fait de l’actuel vice-capitaine romain un titulaire du schéma de jeu du technicien toscan. Son abnégation, sa grinta en font un des joueurs préférés des tifosi romains, qui lui pardonnent même volontiers ses coups de geule…